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免疫缺陷小鼠大盤點(diǎn)：腫瘤、免疫、干細(xì)胞研究的秘密武器！

免疫缺陷小鼠是指因先天遺傳突變或人工干預(yù)導(dǎo)致免疫系統(tǒng)中一種或多種成分（如B細(xì)胞、T細(xì)胞、NK細(xì)胞等）缺陷或缺失的小鼠模型。隨著基因編輯技術(shù)的飛速發(fā)展，越來越多的免疫缺陷小鼠品系被成功構(gòu)建，并廣泛應(yīng)用于腫瘤學(xué)、免疫學(xué)、傳染病學(xué)和干細(xì)胞生物學(xué)等領(lǐng)域的研究。

今天我們就來了解下各類免疫缺陷小鼠的特征吧~

 

裸鼠（BALB/c-Nude）

裸鼠因編碼叉頭框蛋白N1（Foxn1）的基因突變，導(dǎo)致毛發(fā)異常和胸腺發(fā)育缺陷。盡管其毛囊數(shù)量及功能與普通小鼠相似，也能形成毛根和毛干，但大部分毛干無法正常穿透表皮，而是盤繞滯留在擴(kuò)大的毛囊漏斗內(nèi)，從而表現(xiàn)出無毛表型。

此外，裸鼠的胸腺發(fā)育不良導(dǎo)致T細(xì)胞功能缺陷，使其成為構(gòu)建異種腫瘤移植模型的理想選擇，廣泛應(yīng)用于腫瘤發(fā)生發(fā)展研究及抗腫瘤藥物評(píng)價(jià)。然而，由于裸鼠只缺乏T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫功能，其應(yīng)用主要局限于實(shí)體瘤，并且移植腫瘤的成瘤率以及腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移能力也受到一定限制。

 

SCID小鼠

SCID小鼠外觀與普通BALB/c小鼠無異，但其胸腺、脾臟、淋巴結(jié)等免疫器官中缺乏功能性T細(xì)胞和B細(xì)胞。這一現(xiàn)象源于Prkdc基因發(fā)生突變，該基因編碼的蛋白在DNA非同源末端連接（NHEJ）修復(fù)通路中發(fā)揮關(guān)鍵作用，并參與T細(xì)胞和B細(xì)胞抗原受體（TCR/BCR）基因的V(D)J重排，進(jìn)而影響T細(xì)胞和B細(xì)胞的成熟。

與裸鼠相比，SCID小鼠的人類腫瘤植入效率更高。由于其免疫細(xì)胞發(fā)育分化環(huán)境正常，SCID小鼠理論上可用于移植人源造血干細(xì)胞（HSC）和外周血單核細(xì)胞（PBMC）。然而，由于NK細(xì)胞、補(bǔ)體系統(tǒng)及髓系細(xì)胞仍具有一定的免疫活性，移植物的存活率并不理想。此外，Prkdc缺失使SCID小鼠對(duì)輻照敏感，無法在移植前進(jìn)行輻照處理。隨著年齡增長(zhǎng)，SCID小鼠會(huì)出現(xiàn)免疫細(xì)胞泄露，產(chǎn)生少量功能性T細(xì)胞和B細(xì)胞。

 

Rag2-KO小鼠

Rag2-KO小鼠是研究免疫系統(tǒng)的重要工具。Rag2基因缺失導(dǎo)致RAG復(fù)合體功能喪失，進(jìn)而阻斷T細(xì)胞和B細(xì)胞的V(D)J重排，使其發(fā)育受阻。

與SCID小鼠相比，Rag2-KO小鼠由于在胚胎發(fā)育階段失去RAG重組能力，因此出生時(shí)即無T、B淋巴細(xì)胞，且不會(huì)出現(xiàn)SCID小鼠那樣隨年齡增長(zhǎng)的淋巴細(xì)胞。由于Rag2基因敲除只影響V(D)J重組，不影響DNA修復(fù)通路，因此該小鼠不易受輻照損傷，可在移植前進(jìn)行放射處理以清除殘余免疫細(xì)胞。Rag2-KO小鼠常用于免疫學(xué)研究、人源化小鼠模型構(gòu)建以及腫瘤和異種移植實(shí)驗(yàn)。然而，其較高的NK細(xì)胞活性限制了人源造血干細(xì)胞移植的應(yīng)用。

 

NOD SCID小鼠

NOD SCID小鼠是由非肥胖糖尿病小鼠（NOD/Lt）和SCID小鼠雜交建立的一種重度免疫缺陷小鼠。因此，NOD SCID小鼠既具有SCID小鼠的特征，缺乏功能性T細(xì)胞和B細(xì)胞，又維持了NOD背景小鼠的特點(diǎn)，抗原呈遞細(xì)胞（APC）、髓系細(xì)胞和NK細(xì)胞功能受損，其免疫缺陷程度更高。因此相較普通SCID小鼠，NOD SCID小鼠更適合作為人源造血干細(xì)胞和人源實(shí)體瘤移植的受體。

然而，NOD SCID小鼠仍殘留少量NK細(xì)胞活性，平均壽命比SCID小鼠短，這限制了長(zhǎng)期研究的應(yīng)用。此外，NOD SCID小鼠具有自發(fā)形成胸腺淋巴瘤的傾向，這一病理特征進(jìn)一步限制了其使用壽命，成為影響長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)研究的重要因素。

 

NASG小鼠

NASG小鼠是在NOD小鼠遺傳背景下，利用CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)敲除Prkdc和Il2rg基因構(gòu)建而成。NOD背景賦予其天然免疫缺陷特性，Prkdc基因缺失導(dǎo)致T細(xì)胞和B細(xì)胞發(fā)育受阻，而Il2rg基因失活則阻斷了多種白細(xì)胞介素信號(hào)通路，造成NK細(xì)胞缺陷。

并且由于Il2rg敲除消除了淋巴細(xì)胞的泄漏，NASG小鼠幾乎不再發(fā)生自發(fā)性胸腺淋巴瘤，平均壽命大幅延長(zhǎng)，這使其更加適合長(zhǎng)期腫瘤移植和人源化重建實(shí)驗(yàn)。

 

NASG小鼠的驗(yàn)證數(shù)據(jù)

▲ NASG小鼠脾臟T、B、NK、Mac細(xì)胞及DC細(xì)胞FACS檢測(cè)

 

▲ NASG小鼠外周血T、B、NK、Mac細(xì)胞及DC細(xì)胞FACS檢測(cè)

 

NASG小鼠的優(yōu)勢(shì)

? 低免疫排斥反應(yīng)：適用于人源細(xì)胞和組織移植

? 高成瘤率：是腫瘤研究的優(yōu)選模型

? 多功能性：可用于構(gòu)建人源化小鼠模型、進(jìn)行異種移植和免疫重建研究

 

NASG小鼠的應(yīng)用領(lǐng)域

? 免疫及造血系統(tǒng)研究

? 人源腫瘤細(xì)胞、腫瘤組織移植（CDX，PDX）

? 腫瘤治療方案評(píng)估（如CAR-T治療、ADC治療等）

? 免疫缺陷疾病研究與體內(nèi)免疫機(jī)制解析

? 人源免疫系統(tǒng)重建小鼠模型構(gòu)建，如PBMC人源化小鼠及HSC人源化小鼠

 

免疫缺陷小鼠匯總

 

參考文獻(xiàn)

 

1.Nehls M, Pfeifer D, Schorpp M, et al. New member of the winged-helix protein family disrupted in mouse and rat nude mutations. Nature, 1994, 372(6501): 103-7.

2.Schuler W, Weiler I J, Schuler A, et al. Rearrangement of antigen receptor genes is defective in mice with severe combined immune deficiency. Cell, 1986, 46(7): 963-72.

3.Oettinger M A, Schatz D G, Gorka C, et al. RAG-1 and RAG-2, adjacent genes that synergistically activate V (D)J recombination. Science, 1990, 248(4962):1517-23. 

4.Shultz L D, Schweitzer P A, Christianson S W, et al. Multiple defects in innate and adaptive immunologic function in NOD/LtSz-scid mice. The Journal of Immunology, 1995, 154(1): 180-91.

5.Ito M, Hiramatsu H, Kobayashi K, et al. NOD/SCID/γcnull mouse: an excellent recipient mouse model for engraftment of human cells. Blood, 2002, 100(9): 3175-82.